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雪月
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#肿瘤#
与血液系统恶性肿瘤不同，嵌合抗原受体T细胞疗法（chimericantigenreceptor(CAR)Tcelltherapy）在实体瘤中会受到肿瘤浸润不足、T细胞功能障碍的限制。而针对实体瘤的免疫治疗的目标是对原发部位产生有效的抗肿瘤免疫反应，还包括能够产生可循环的、持久的免疫力来消除微转移灶。研究表明区域CAR-T疗法可以克服实体瘤的空间限制和免疫抑制障碍，从而有效抑制肿瘤并产生预防复发所需要的记忆T细胞。
年4月28日，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的PrasadS.Adusumilli在CancerCell上发表题为RegionalCARTcelltherapy:Anignitionkeyforsystemicimmunityinsolidtumors的评论性文章。该文章总结了在实体瘤CAR-T治疗中，区域治疗相对于全身CAR-T治疗的益处以及其限制。
首先了解实体瘤中T细胞功能障碍有助于实体瘤细胞疗法改进。CAR-T在实体瘤中的应用存在诸多障碍。其中T小无能是障碍之一。在没有共刺激信号激活的情况下T细胞处于低反应状态。突破这一障碍是促成血液系统恶性肿瘤治疗成功的关键。不同于血液系统恶性肿瘤，实体肿瘤会被隔离在免疫抑制微环境中。肿瘤血管分布和基质屏障阻碍，这些都抑制了T细胞的有效浸润。而且静脉内给予的T细胞通常不会渗透到非炎症的肿瘤组织。
而区域递送方式可以为T细胞浸润提供了可能的窗口。在动物模型中，将CAR-T细胞输送到局部体腔中，该体腔可以作为进入肿瘤的窗口，可以产生局部免疫反应，并作为长期治疗的输送中心。此外CAR-T细胞分泌的细胞因子和趋化因子可以调节局部肿瘤免疫微环境，促进免疫激活。在区域递送方式的临床前模型中进行体内CAR-T细胞压力检测，来评估局部抗原负荷、区域侵袭、坏死与缺氧区域、基质屏障以及免疫抑制微环境特征，并进一步评估免疫激活的系统持久性。在静脉内给药，CAR-T细胞被阻隔在肺中，限制了肿瘤浸润和激活。而胸膜内给的CAR-T细胞则可以渗透到胸膜肿瘤中。随后免疫反应不断激活，消除肿瘤抑制性微环境，实现肿瘤消退。类似的结果也出现在脑肿瘤和头颈癌模型中。区域性给药可以最大限度地发挥CD8+和CD4+CAR-T细胞功能，最大限度挖掘治疗潜力。
CAR-T的区域递送和全身性递送方式
针对几种实体瘤的区域性CAR-T治疗正在进行转化临床试验。包括CNS肿瘤脑室内给药，腹膜疾病的腹膜腔歌谣、结直肠癌肝转移的肝动脉给药。这些区域的全身给药都会由于膜腔造成阻碍。相关早期临床试验还在进行中。
区域CAR-T治疗的安全性考虑：局部给药的临床前模型表明外周血中细胞因子水平较低，这表明局部给药会限制全身性给药。有报道发现接受脑室内区域治疗的胶质母细胞瘤患者的外周血中缺乏相关细胞因子。而在一项胸膜腔内试验中，胸膜腔中的细胞因子比外周血中相关细胞因子要高很多倍。这表明区域给药与较少的全身毒性有关，减少细胞因子释放综合征。区域给药可以和系统给药相结合。在初始全身给药后，再通过区域性脑室内递送第二剂，有利于增加治疗效果。还可以将区域治疗与免疫检查点抑制剂治疗相结合。在局部CAR-T治疗后给予免疫检查点抑制剂治疗可以抑制CAR-T细胞耗竭。近40%的患者在单次给药后长达6个月的时间里在外周循环中都可检测到CAR-T细胞，这一发现表明该方法可以实现激活全身长期抗肿瘤免疫。
区域性CAR-T疗法的局限性：实体瘤区域给药受到的输送量（通常30-ml）和输送通道安全性的限制。在有多个转移部位的患者中，仅仅根据容易接近的程度来选择给药部位是欠考虑的。与全身给药不同，重复区域给药也有一定困难。晚期腹膜癌患者腹腔内给予药物可能会导致肠穿孔或肠梗阻。局部细胞因子风暴也会对患者造成一定风险。患者和靶点选择都限制了区域治疗作为一种通用方法的使用。
区域性CAR-T在临床的使用实现了更多组织的区域给药。区域给药将给药部位作为CAR-T细胞的集散地，克服了实体肿瘤的治疗障碍，可以有效控制原发肿瘤，并建立循环免疫。其中循环记忆T细胞的建立是挖掘CAR-T细胞治疗潜力的关键，从而可以诱导持续的临床治疗反应，延长患者生存时间。
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