年月3日，中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华教授、骆卉妍教授和李元方教授团队，在《消化道》（GUT）杂志上公布了一项重要研究。该研究首次构建了胃癌腹膜转移肿瘤微环境的单细胞分辨率图谱，深入探讨了胃癌腹膜转移对免疫检查点阻断剂产生耐药性的机制，并提出了新的潜在干预策略。这一发现对于增强肿瘤免疫治疗的效果，特别是在胃癌腹膜转移的治疗中，具有显著的临床价值。胃癌腹膜转移预后不良，临床亟需探索其机制与治疗策略胃癌，这一全球性的健康难题，在东亚地区的发病率尤为突出。腹膜转移（GCPM）是胃癌患者面临的主要威胁，其5年总生存率仅为2%。尽管免疫检查点阻断剂（ICB）为胃癌治疗带来了革命性的变革，但GCPM患者从ICB治疗中获益的时间窗口较短。因此，当前临床面临的重要任务之一，便是识别ICB治疗的最佳应答者，并深入探究ICB治疗的耐药机制。
为应对这一挑战，研究团队开展了一项II期临床试验，旨在评估免疫治疗（信迪利单抗联合化疗）在胃癌腹膜转移患者中的治疗效果与安全性。同时，他们还收集了患者的原发肿瘤、GCPM以及外周血样本，利用单细胞测序技术，构建了一个包含超过4万细胞、涵盖5种组织类型的单细胞图谱。这一图谱为全面剖析肿瘤微环境和胃癌腹膜转移的瘤内异质性提供了有力支持，同时也为系统解析与免疫治疗疗效相关的细胞亚群和分子机制奠定了坚实基础。
胃癌腹膜转移的免疫治疗耐药机制新见解我们的研究结果显示，在胃癌腹膜转移的免疫微环境中，存在一种独特的免疫抑制模式。这种模式与原发性胃癌大相径庭，其核心是由SPP+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）以及血小板反应蛋白2（THBS2）+基质肿瘤相关成纤维细胞（mCAFs）共同构成的CAF-巨噬细胞生态位所主导。这一发现，为我们深入理解胃癌腹膜转移的耐药机制提供了新的视角。这种CAF-巨噬细胞生态位在胃癌腹膜转移患者中扮演着重要的角色，是导致ICB抵抗的关键因素。具体来说，胃癌腹膜转移中高表达的THBS2+mCAFs能够通过激活补体C3-C3AR轴，进一步促进腹膜组织中SPP+TAMs的形成和聚集，进而构建出一个有利于肿瘤生长且免疫抑制的CAF-巨噬细胞生态位。为了深入探究这一机制，研究团队构建了小鼠体内瘤模型，并发现通过阻断C3-C3AR轴能够打破CAF-巨噬细胞间的相互作用，从而显著提升ICB在小鼠体内的治疗效果。图3展示了该研究的主要发现。该研究首次揭示了GCPM患者ICB抵抗的细胞组成和分子机制，为我们深入理解GCPM的免疫微环境提供了新的视角。更重要的是，这些发现为开发新的治疗策略指明了方向，特别是通过阻断C3-C3AR轴来克服免疫治疗的耐药性。这些突破性的研究结果可能对胃癌患者的治疗和预后产生深远的影响，为未来的临床研究和治疗提供了新的思路和灵感。李元方，医学博士，中山大学肿瘤防治中心内科主任医师，博士生导师。他深耕消化道肿瘤的临床与基础转化研究领域已逾十年，其间在揭示肿瘤复发转移、化疗耐药机制、分子标志物筛选及优化临床治疗等方面取得了众多创新成果。其研究成果以通讯作者或第一作者身份发表于JAMA、NatMater、LancetOncol等顶尖期刊，4项成果已纳入9部国际国内指南，并荣获国家发明专利授权7项，2项实现成功转化。李元方教授还主持了多项国家自然科学基金重大计划项目、科技部国家重点研发计划子课题等，并荣获多项国家级及省部级奖项，包括国家科技进步二等奖、中华医学会科技进步省部级一等奖等。他在学术界担任要职，如中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员会副主任委员等，为推动肿瘤领域的发展贡献着自己的力量。医学博士，中山大学肿瘤防治中心胃外科副主任，兼任硕士生导师及《CSCO胃癌诊治指南》执笔专家。同时，他担任中华医学会肿瘤分会胃肠学组委员、中国抗癌协会胃癌专业委员会委员、CSCO胃癌专家委员会委员以及中国医师协会肿瘤外科专委会委员。李教授专注于胃癌微创手术、胃癌围手术期治疗优化以及腹膜转移发生机制的研究。他的研究成果已在GUT、JNCI、NatureMedicine、EurJCancer等知名杂志上发表多篇高质量SCI论文，并主持了广东省自然科学基金项目面上项目及希思科临床肿瘤学研究基金等重要基金项目。